Hatte sich eine Signorie, also die Gewaltherrschaft einer Familie über eine Stadt, etabliert, so legte sie sich rasch die Herrschaftsallüren feudaler Fürstenhöfe zu. Man kaufte sich Grafen und – Herzogentitel beim deutschen König (in Italien gab es ja keinen), versuchte in den echten europäischen Hochadel einzuheiraten und begann mit dem Krieg gegen die Nachbarstädte, um Macht und Reichtum der eigenen Familie zu mehren. Da die Signorien aller Städte das gleiche taten, ergab sich ein ständiger Städtekrieg mit ständig wechselnden Fronten und Erfolgen. Zeitweise beherrschten die Malatesta aus Rimini große Teile des südlichen Oberitalien. 1335 eroberte sich Mastino II. della Scala aus Verona für einige Jahre ein riesiges oberitalienisches Reich zusammen, das weit in die Toskana hineinragte.
Doch die erfolgreichsten und schrecklichsten von allen waren die Visconti, die Signorie von Mailand. Gestützt auf den großen wirtschaftlichen Reichtum dieser Stadt, verschlangen sie fast alle anderen Signorien Oberitaliens im Rachen ihrer grünen Wappenschlange. Die Visconti gehörten zu den bedrohlichsten Herrscherfiguren ihrer Zeit, ihre Verschlagenheit und Brutalität war ebenso gefürchtet wie ihr Größenwahn und ihr militärisches Talent. Von Westen nach Osten vorstoßend, eroberten die Visconti alle oberitalienischen Städte, Pavia, Bergamo, Cremona, Brescia fielen, schließlich griffen sie das Gebiet der Scaligeri an, eroberten den Gardasee und standen am 18. Oktober 1387 siegreich in Verona.
Doch mit dieser Eroberung hatten die Visconti an die Interessen einer Großmacht gerührt, die es bis dahin auf dem italienischen Festland nicht gegeben hatte: Die Republik Venedig beherrschte zwar mit ihren Flotten das halbe Mittelmeer, doch lebte die Lagunenstadt allein dem Meer zugewandt; Venedig besaß keinen Fußbreit italienischen Bodens. Doch als die Mailänder Verona erobert hatten und damit das Etschtal, den wichtigsten transalpinen Handelsweg der Serenissima, kontrollierten, wurde man sich in Venedig bewusst, dass man sich aus den oberitalienischen Händeln nicht länger heraushalten konnte. So wurden die Arsenale geöffnet, und im Jahre 1405 setzte zum ersten Mal eine große venezianische Armee auf das italienische Festland über: Der große oberitalienische Krieg hatte begonnen. In zähen Kämpfen drängten die Venezianer die Visconti Burg für Burg, Stadt für Stadt wieder nach Westen zurück, Padua und Vicenza wurden besetzt, Verona ergab sich freiwillig, auf dem Gardasee wurde in zwei Seeschlachten die mailändische Kriegsflotte vernichtet und der Weg nach Brescia geöffnet, wo man in letztem Moment eine Belagerungsarmee der Visconti vertrieb.
Der Krieg Venedigs gegen Mailand um die Vorherrschaft in Oberitalien ging erst 1454 zu Ende. Im Frieden von Lodi wurde das nördliche Oberitalien praktisch in zwei Hälften geteilt, wovon der westliche Teil dem Herzogtum Mailand, der gesamte östliche der Republik Venedig gehörte. So wurden der Gardasee, Verona und Brescia venezianisch und blieben es bis zum Jahre 1796, bis Napoleon die Republik Venedig auflöste. Zwischen den beiden Großmachten Venedig und Mailand beließ man das kleine Herzogtum Mantua als selbstständigen Pufferstaat bestehen. Militärisch ohnehin machtlos gegen die beiden großen Nachbarn, steckten die dort zuerst als Signorie, dann als Herzöge residierende Familie Gonzaga ihren ganzen Reichtum in die Kunst; Mantua wurde besonders unter der legendären Herzogin Isabella d’Este Gonzaga zum meist bewunderten Kunsthof Europas.